邓付星赵春光翻译马新华校对
摘要
患者对镇静药物的反应具有高度个体化的特点，在手术室麻醉期间和重症监护病房的镇静期间确定个性化用药剂量可能会对患者有益。虽然脑是全身静脉麻醉药和吸入麻醉药的主要作用靶点，但脑电图(EEG)并没有被常规用于研究大脑对镇静和麻醉的反应，这可能是因为EEG解读复杂，需要EEG专业人员进行解读。原始脑电图的自动处理算法(经处理的EEG：pEEG)提供了易于使用的指标，可用于优化麻醉管理。大量高质量的研究和国际科学学会的建议已经证实了麻醉(和镇静)水平过低或过深的有害后果。在这种情况下，手术室的麻醉和由pEEG监测仪指导的重症监护病房的中度/深度镇静可能在不久的将来成为一种标准做法。本综述的目的是提供关于pEEG监测现有技术及其在麻醉和镇静临床应用中作用的现有理解和讨论。
虽然来自强有力的证据的指南给医疗流程提供了帮助，以减少在标准医疗实践中的差异性，但最终基于临床推出个性化用药方案可能会给患者带来更好的收益。对于镇静剂的药物反应，这一概念可能显得尤为重要，因为它受到显著的个体间差异的影响。因此，通过适当的监测和特定的流程，确定正确的镇静药物剂量以达到手术室的最佳麻醉水平和重症监护病房的镇静效果，完全践行了个性化的概念。
麻醉师在麻醉和重症监护期间持续监测病人的各个器官和系统。心血管系统通过有创和非侵入性方法监测，呼吸系统通过动脉血样和呼吸曲线监测，肾功能通过尿量和肌酐水平进行监测。然而，尽管大脑是普通静脉麻醉和吸入麻醉的主要作用靶点，但脑电图(EEG)并不是常规用于监测皮层活动的工具或作为镇静的替代措施。与其他通常分析的检查项目相比，脑电图更复杂，很少有麻醉师是有经验的脑电图技术员。然而各种EEG衍生指数，即从原始EEG的自动分析中获得的数字信息，可以很容易地用来解释神经生理现象。这些经过处理的脑电图(pEEG)指标可以改善围手术期的麻醉情况。可视化、趋势、传感器特性、机构习惯和预算等方面在现有技术中的差异是操作者选择哪种EEG的主要原因。在过去的20年里，这一领域的文献急剧增加，处理脑电图的技术进步导致了这种工具的普及和临床应用。然而，尽管大量高质量的研究已经表明不充分(过度或不足)麻醉和镇静可产生有害后果，pEEG监测仍然不是许多医疗中心的标准护理流程。一些科学协会提供的声明在过去几年中发生了变化。年，一份“术中意识和脑功能监测的实践建议--美国麻醉医师协会特别工作组的关于术中意识报告”报告说，“对于接受全身麻醉的患者来说，大脑功能监测并不是常规实施，无论是为了减少术中意识的频率，还是为了监测麻醉深度……对于特定的患者，使用脑功能监测仪的决定应该由个别医生根据具体情况做出……”。年，英国和爱尔兰麻醉师协会关于麻醉和康复期间监测标准的建议指出：“当患者使用全静脉麻醉技术和神经肌肉阻滞药物麻醉时，建议使用麻醉深度监视器，以降低全身麻醉期间意识意外的风险。然而，没有令人信服的证据表明：对患者使用挥发性药物全身麻醉药情况下，当吸入性药物监测处于警戒状态时并且设置了合适的低剂量警报，常规使用麻醉深度监测可以减少意识意外的发生率。麻醉医生可以在老年患者静脉镇静或全身麻醉期间使用经过处理的麻醉深度脑电监测仪，以减少术后精神错乱。”
年，欧洲麻醉学会(ESA)发布了基于循证医学和共识治疗术后幻觉指南，指出所有患者，无论年龄大小，都应该接受麻醉深度监测，以避免麻醉过深。最终，年，世界卫生组织和世界麻醉学家协会联合会针对麻醉安全在国际标准中指出：“建议使用测量大脑功能的电子设备(处理过的脑电图、麻醉深度监测仪)，虽然没有普遍推荐使用，但特别建议在全麻或术后精神错乱中有意识风险的情况下使用。”
本综述将描述pEEG监测现有技术目前的理解和讨论，以及它们在OR和ICU临床实践中的作用。
pEEG技术简介：原始，数量，频谱
EEG信号记录和处理的详细描述超出了本综述的目的，读者请参阅专门的文章。本质上，皮层下区域(例如丘脑)产生的小电位不能从放置在头皮上的电极中辨别出来，因为电场的强度随着与其源的距离的平方而减小。然而，由于大脑浅层和深层结构之间紧密而持续的相互联系，头皮表面脑电同时反映了皮层和皮质下区域的状态。由于麻醉过程中的全导联脑电监测需要笨重的设备和专门的培训，因此需要自动细化额部脑电图的专用监视器(麻醉深度和DOA监视器)，而不是所有的麻醉提供者都经过专门的培训才可以使用这些设备。此外，额部处理的脑电监测用来监测麻醉/镇静是可靠的。DOA监视器使用专有算法通过提供三个主要数据来增强未处理的EEG：1)原始信号，2)麻醉/镇静深度数值指标，3)二维频谱图。
1)原始脑电图
与心电图(ECG)一样，皮肤上记录的宏观电流是由许多单个因素(电激活细胞；图1、2)产生的微观电流的加成。大脑中发生的从对语言刺激的正常反应到焦虑再到缺乏觉醒的渐进性电变化可以在未经处理的脑电图记录中同步地表现出来(图1，2)。在未经处理的信号和DOA算法中最重要的时域技术(EEG信号分析作为时间的函数)之一是爆发抑制(Bs)，这是一种与神经疾病(如缺氧)或过深麻醉水平相关的EEG模式(图1、3)。
2)表示麻醉深度的DSN
在脑电信号改变和相应计算之间的滞后时间为20-30秒的情况下，DSN从高值(表示清醒状态)减少到较低值(镇静和无意识状态；范围0~，其中表示“清醒状态”，0表示“检测不到脑电活动”)，这些均与镇静药物浓度呈负相关。
对DOA监视器来说，从所有可能的伪影来源中“整理出”原始脑电图才是真正的挑战。应始终考虑干扰电流的来源，以避免错误理解指标(如肌电图[EMG]、眼电描记[EOG]、ECG、神经肌肉阻滞监测系统[如4排线]、加温系统、电力线信号或滚轮泵)。
此外，一些麻醉药对pEEG有特殊的影响，需要进一步注意：氯胺酮(N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂)阻断抑制中间神经元的输出，使下游兴奋性神经元变得不受抑制或更活跃。因此，氯胺酮决定了与明显高频脑电相关的麻醉状态，而不是pEEG指数值高且慢波振荡(delta波)相关的昏迷麻醉状态。NO增加了高频脑电活动的幅度，降低了低频脑电活动的幅度，而对pEEG指标的影响最小。右美托咪啶是一种镇静剂，用于ICU轻度镇静，也可在手术中或手术后减少使用部分阿片类药物，其可引起慢波增加(睡眠型慢波)，使得DSN值在麻醉参考范围内下降，但患者容易唤醒。
3)密度谱阵列(DSA)
从未经处理的脑电图中实时读取频率和幅度对麻醉师/重症医生来说可能是一项挑战。一些同时使用四个脑电图导联的设备可以对大脑两侧进行连续评估，以提供密度谱阵列(DSA)，这是一种易于解读的、高分辨率的双半球活动频谱显示。DSA的技术描述超出了本论文的目的，请读者参考专门的读物。简而言之，DSA作为EEG一部分随时间变化而产生的二维图像并获得的彩色频谱(图2)；在单位时间中检测到的不同EEG频率的出现具有不同的功率颜色，从热(红色=表示更多)到冷(浅蓝=稀少)。总体而言，DSA提供了以下信息(图2a)：1)频率范围为0-30Hz(Y轴)；2）时间（X轴）；3)功率谱(右Y轴)。功率的测量单位是分贝(脑电频率的数学变换)；因此，出于实际应用的目的，可以将同一规模上不同数量级的功率可视化。虽然在使用不同药物进行麻醉期间获得的未经处理脑电图记录可能看起来非常相似(在单个时间窗口内获取，通常是几秒钟)，但在较长时间(通常为30分钟)内以“热颜色”显示最具代表性频率的相对频谱图可清楚地表明：每种麻醉剂往往会诱导出不同的脑电模式或“信号”。这可能与不同麻醉药的作用机制有关。
DSA显示屏中提供的其他信息包括：1)频谱边缘频率(SEF95%)(以Hz为单位)是叠加在图形上的一条白线，其中95%的总功率位于该线的一侧(朝向图形的内侧)，5%位于另一侧(图2)；2)不对称指示器(ASYM)，通常绘制在左右DSA图形之间，量化大脑左右半球相对总功率的差异(图2)；3)BS比率，表示脑电活动低于5.0mV超过0.5秒的时间占总记录时间的比例(图1.3)。BS比率与不好结局有关，例如术后精神错乱。
手术室处理过的脑电图
通常，在目前的麻醉学管理中，手术期间利用心率、动脉血压和患者自发活动的生理变化来确定麻醉/肌松水平。目前，DOA监护仪并不能代表手术期间麻醉优化的标准方法。
DOA监测仪最初是为了减少手术中意识意外的发生率而创建，现在用来改进麻醉滴定，为每个患者提供足够的麻醉深度。麻醉深度和手术刺激之间的严重不平衡是围手术期低血压最常见的原因，低血压与非心脏手术(MINS)后心肌损伤(MINS)、急性肾损伤(AKI)、谵妄和死亡率显著相关。此外，它们的临床应用还有助于避免麻醉深度不足(例如术中患者有意识)和麻醉深度过深(例如苏醒延迟、术后神志不清或认知问题)的后果。正如许多指南和建议所推荐的那样，现在许多中心都在使用PEEG来改善围手术期麻醉药物的滴定。
许多研究表明，DoA指数与大多数麻醉药的镇静效果有很强的相关性。然而，尽管研究已经证明了使用PEEG指导麻醉在意识、谵妄和死亡率方面有益，但仍然缺乏令全世界信服的证据。术中知晓很少见(大约1：20，麻醉)，但有戏剧性的现象，可能会长期导致令人痛苦的后果。许多经历了术中意识的患者报告说，他们出现了类似于创伤后应激障碍的症状。此外，术中知晓与全麻过程中的意外清醒以及随后的显性回忆有关。在无记忆的全麻过程中患者出现知觉亦很普遍，但研究这种现象的唯一方法是使用隔离前臂技术，该技术依赖于直接识别与患者交谈并与他或她“互动”的手部反应。Cochrane最近的一篇综述得出结论，与麻醉深度的临床体征相比，pEEG引导的麻醉可以降低手术中意识风险高的患者意识意外风险。已经证明，与常规护理相比，PEEG对药物消耗、恢复和早期康复具有积极影响。最近对名患者在内的20项研究进行的荟萃分析表明，闭环麻醉剂输送系统(基于PEEG)与用于麻醉诱导的异丙酚剂量显著减少相关，也与恢复时间显著缩短有关。此外，与人工控制相比，闭环麻醉给药能更持久地保持麻醉的目标深度。重要的是，一些研究表明，过深的麻醉-通过BIS值低于建议范围的下限来识别-与术后死亡率相关。年，一项开创性的研究确定低BIS值和术中低血压持续时长是术后1年死亡率的潜在危险因素。深度镇静时间(BIS45)和术中收缩期低血压死亡的相对风险分别为1./小时和1./分钟。几年后，另一项研究重复了类似的结果，报告称BIS45的相对风险为1./小时。正如预期的那样，这些发现引发了一场激烈的讨论，因为在长时间的研究期间，许多额外的因素可能会导致死亡率。然而，最近对名患者的观察研究表明，深度/镇静时间(Bis40)和低血压是并发症的重要预测因素。为了排除混杂因素，观察限于住院时间。只有一项随机对照试验显示麻醉深度和死亡率之间存在显著关联，而双尾检验未能确认这样的结果。最近，一项大型的随机临床试验旨在评估脑电图引导的麻醉用药是否能降低术后5天内的幻觉发生率(Enenges随机临床试验)。65岁以上的患者被随机分成1：1组，接受脑电监测麻醉(吸入麻醉)(n=)或常规麻醉护理(n=)。研究表明，与常规护理相比，脑电图监测麻醉给药并不能降低术后精神错乱的发生率（研究组26%和常规护理组23%）。此外，脑电监测组患者运动不良的频率高于常规护理组(分别为22.3%和15.4%)。有趣的是，最近发表了一项关于这项试验的独立讨论。这篇评论强调了来自同一调查者的观察数据报告，BS4.5min的持续时间与较高的妄想症发生率相关。Engages试验发现PEEG引导的累积BS中位数为7分钟，而对照组累积BS中位数为13分钟(差异-6.0；95%CI：-9.9至-2.1)。因此，两组的持续时间都超过了4.5min的阈值。这一观察结果表明，在解释ENGAGES数据时要谨慎，该数据显示了pEEG指南在减少谵妄发生方面的失败。然而，应该强调三个次要结果：第一，脑电图引导组的麻醉剂用量(最低肺泡浓度)(0.69)低于常规护理组(0.80)。第二，常规护理组的患者接受了明显更高剂量的苯肾上腺素，这表明在手术过程中更频繁地需要管理动脉低血压发作。第三，也是最重要的是，脑电图监测组的30天死亡率也较低(0.7%比3.1%)。尽管ENGAGES试验与已发表的荟萃分析形成对比，这些荟萃分析建议将麻醉剂的剂量与pEEG匹配，以减少术后谵妄的发生率，在脑电图监测组中观察到的较低死亡率值得我们注意，这似乎与年随机试验的二次分析结果一致。未来的研究特别需要调查这一重要的终点而设计，需要确认这样的结果。尽管如此，有人推测死亡率的差异可能和常规护理组由于麻醉剂量增加而增加心血管不稳定的发生率有关。在常规护理组中使用的较高剂量的苯肾上腺素可能支持这一理论。有明确的证据表明，多次低血压会导致围手术期MINS和AKI，这可能解释了较高的死亡率。
事实上，麻醉和手术后患者的认知变化会影响到患者，尤其是老年人。大量研究表明，特定的术中麻醉或生理变量与术后认知障碍的风险增加有关，如术后认知障碍(POD)或术后认知功能障碍(POCD)。在这种观点下，几项研究已经检验了pEEG监测对麻醉滴定的响应是否可以降低POD或POCD的风险。在多个独立的随机对照试验中，基于EEG的麻醉剂滴定已显示出可以降低POCD和POCD的风险。在Radtke等人的随机研究中，BIS引导组中有16.7％的患者检测到POD，而无BIS组中则有21.4％。Chan等人进行了类似的研究，结果显示，BIS引导组（10.2％）与无BIS组（14.7％）相比，三个月的POCD可以降低。有趣的是，BIS值低于20的延长时间段，几乎总是与高比例的BS相关，似乎与POD的发生密切相关。在Fritz等人的研究中，主要发现BS和POD之间的相关性。与上述研究不同，另外两项研究发现了相互矛盾的结果，表明pEEG值较低的患者最终具有更好的认知能力或较低的谵妄、POCD的发生率。
根据这些相互矛盾的结果，出现了一种可能的解释，可能与大脑功能和麻醉/手术相关炎症之间复杂关系有关。一些有趣的研究探讨了神经炎症在术后认知障碍中的作用，主要集中在手术应激相关因素可能导致术后认知障碍的发生，特别是术前易患认知障碍的患者(如老年人、术前有认知功能障碍的患者、病前有精神病史、药物依赖、亚临床或临床痴呆、抑郁症和焦虑症)。在此情形下，麻醉深度的研究应包括血流动力学稳定性分析、补液需求和血管活性药，并认可术前神经状况和手术创伤是影响POCD和POCD发生的主要因素。
最后，在OR之外，pEEG已被认为是一种潜在有用工具，可用于指导复杂环境中的镇静，如导尿室、内窥镜检查室、介入性放射学(非手术室麻醉，NORA)。欧洲麻醉学会最近建议：“可以考虑将经过处理的脑电图监测仪用于程序性镇静的监测，特别是在使用异丙酚时(共识：证据水平B：推荐等级为弱)。”
重症监护病房中的pEEG
监测DOA最初的目的是控制使用神经肌肉阻滞剂进行手术的患者的麻醉状态，而不是长时间监测危重患者的镇静水平。镇静监测仪的使用，在手术室中得到了很好的执行，但在ICU中的研究要少得多。尽管如此，将DOA算法纳入ICU多参数监护仪很好地反映了ICU管理人员需要有一个全面的方法来管理服用镇静剂的患者。众所周知，深度镇静与危重患者不良的短期和长期结局密切相关，包括认知和心理并发症以及死亡率的增加。因此，“早期使用舒适镇痛，最小镇静剂量和最大限度人文关怀”(eCASH)的概念在ICU中作为标准的镇静实践中得到了广泛的欢迎。确保充分和及时的镇痛，确保患者能够沟通和合作，应该是所有ICU的护理标准。然而，对于特定的ICU患者，可能需要中度到深度的镇静(例如，Richmond躁动镇静程度评估量表[RASS]≤-3)：
?严重依赖呼吸机-无法通过管理呼吸机设置控制患者呼吸不同步；
?难治性持续状态癫痫；
?颅内压增高；
?接受神经肌肉阻滞剂治疗的患者(如急性呼吸窘迫综合征机械通气的第一个小时或使用体外膜肺氧合器)；
?术后需要稳定血流动力学、降低体温或治疗出血的患者；
?心脏骤停后治疗(复苏后护理)；
?创伤性脑损伤。
使用临床量表可以有效地监测轻微的镇静状态(例如，RAS0/-2)，意味着了镇静水平的标准化评估。有鉴于此，根据美国PADIS指南，RASS分级现在是推荐的镇静监测程序。然而，由于在特定条件下的镇静必须更深，直到患者昏迷(RASS-4/-5)，临床量表不容易用于镇静监测，而pEEG可以进行可行的监测。由于BS的脑电不是生理性的，而且与更坏的结局相关，包括更高的死亡率，所以除非有特殊的临床用途，否则应该尽量避免极端程度的深度镇静。此外，临床评分通常每四小时评估一次，它们可能不会检测到镇静不足的评估空窗期，而pEEG是时间上一直连续的。最后，临床评估是通过叫醒服用镇静剂或睡眠的患者来进行的，而PEEG不需要修改镇静状态。
在一项对名接受机械通气的ICU患者进行的前瞻性观察研究的事后分析中，39%的病例出现了BS，并且是6个月后死亡风险增加的独立预测因子。在ICU中使用镇静剂的患者PEEG值可能有很大差异，因为与那些接受疼痛手术的患者不同，ICU中的患者可能没有强烈刺激，因此需要相对较低的镇静水平，BIS值在60-80左右时就平静了。临床操作、病人自发觉醒、生理睡眠周期、噪音和护理活动可能会引起镇静水平的波动。此外，肌电活动和电子设备干扰等混杂因素可能会导致pEEG读数错误几率增加。重要的是-与年发表的前一版本不同-最近ICU报告中关于镇静实践的国际指南阐述到，PEEG监测系统虽然最适合深度镇静或神经肌肉阻滞期间的镇静滴定，但也可能对较轻的镇静有潜在好处。此外，PEEG监测与标准临床分级相比较，可以改善镇静滴定。到目前为止，关于ICU中PEEG监测的大规模研究还很少。第一项研究是一项前瞻性试验，通过Ramsay量表或BIS监测来评估患者在异丙酚镇静期间每隔两小时暂停镇静的情况。对照组在护士指导下的Ramsey评分为4分，而研究组的BIS值为70-80分。BIS组异丙酚用量比对照组减少50%。第二项研究是一项前瞻性随机试验，使用吗啡和咪达唑仑镇静的患者根据BIS70分与临床评估(根据临床医生的偏好和镇静评分工具)随机进行镇静滴定。两组在镇静药物使用总量、机械通气时间、ICU住院时间等方面无明显差异。在最近对名创伤患者的研究中，BIS的使用减少了镇静和镇痛药物的使用，减少了躁动，降低了拔管失败率，减少了气管切开术次数，住院时间减少了大约4天。最新的研究是对90名ICU患者在镇静和机械通气下进行的前瞻性研究。这项研究表明，通过观察一段时间内的BIS值，可以很容易地识别和纠正过度深度镇静。
非惊厥性癫痫持续状态与非惊厥性亚临床发作
除了pEEG在镇静药物滴定中的应用外，这些监测仪还可用于检测亚临床/未识别的癫痫发作或使用神经肌肉阻滞剂时癫痫发作。然而，根据发作波形的频率，pEEG可能只有熟练的重症医师才能从原始脑电图上识别异常，并成功地理解并处理。PEEG监测仪也可以用来指导将脑电控制至预定的爆发-抑制水平的治疗。
有很大比例的危重和精神状态改变的患者被发现有非惊厥性亚临床癫痫(NCSE)和非惊厥性癫痫持续状态。非惊厥发作是指只有在监测时仅发现脑电图有变化，很少或没有明显的临床表现的癫痫发作。当这种神经活动持续时，就会出现无抽搐的癫痫状态。持续的脑电监测用于评估注射镇静药以减少神经元活动为目的的治疗反应。在这种观点下，已经假设基于pEEG的工具可以为这些患者提供信息，尽管它们在这一领域的表现还没有得到验证。当需要深度镇静时，可以每天评估一到两次神经状态，特别是在非神经科ICU。神经成像提供结构信息(如颅内出血、损伤或缺血后)，但不能提供功能信息，如癫痫发作(和镇静程度)。非惊厥发作和癫痫持续状态的脑电检测和精神状态改变患者的发作特征如意识水平波动、急性脑损伤、近期惊厥持续状态、陈旧性活动（如阵发性运动、眼球痉挛、抽搐、抽搐、下丘脑、自主神经变异性等病例的指征）的病史可提示癫痫。脑结构急性损害、感染、代谢紊乱、中*、戒断症状和既往癫痫是危重病人常见的癫痫诱因。
结论
脑电是监测人类在睡眠、镇静或全身麻醉等意识状态变化过程中脑电活动的基本工具。手术和ICU镇静期间的额部pEEG记录可能有助于估计患者的昏迷程度。这种相对新颖的非侵入性监测在手术室和ICU已经证明都有益处。未来的研究将需要证实这一假设及其成本效益比。
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